2023年春季我國(guó)多地出現(xiàn)甲型流感病毒流行。流感是第一個(gè)在全球范圍內(nèi)開展監(jiān)測(cè)的傳染病，主要經(jīng)呼吸道傳播。隨著經(jīng)濟(jì)全球化和病毒的不斷變異，流感具有極強(qiáng)的傳播力，是嚴(yán)重危害人類健康的傳染病之一。被稱為抗甲流“神藥”的奧司他韋，在臨床中該如何合理使用呢？

了解一下 流感病毒

流感病毒屬正黏病毒科，是單股負(fù)鏈分節(jié)段的RNA病毒。根據(jù)病毒內(nèi)部的核蛋白和基質(zhì)蛋白M1抗原性的不同，分為A(甲型)、B(乙型)、C(丙型)、D(丁型)4型，引起人體嚴(yán)重致病性的主要是甲型和乙型流感病毒。流感病毒感染嚴(yán)重者可誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致膿毒癥Sepsis、ARDS、休克及多臟器功能不全等并發(fā)癥。

流感病毒分內(nèi)外兩層。內(nèi)層為基質(zhì)蛋白，外層包膜為脂質(zhì)雙分子層。鑲嵌在外層的有兩種突出表面的重要糖蛋白：柱狀的血凝素（hemagglutinin HA）和蘑菇狀的神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase NA），兩者數(shù)量之比4：1~5：1，在發(fā)病機(jī)制上起關(guān)鍵作用。血凝素HA能誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體，HA與宿主呼吸道上皮細(xì)胞表面的唾液酸受體結(jié)合，介導(dǎo)病毒顆粒以內(nèi)吞方式進(jìn)入細(xì)胞，病毒基因在細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，以出芽方式釋放，再感染其他細(xì)胞。

神經(jīng)氨酸酶NA蛋白參與子代病毒從細(xì)胞表面釋放，也是主要的抗流感藥物奧司他韋——神經(jīng)氨酸酶抑制劑的靶蛋白。奧司他韋經(jīng)口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物羧酸奧司他韋，其羧酸結(jié)構(gòu)可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶活性位點(diǎn)，進(jìn)而改變神經(jīng)氨酸酶的活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)，從而抑制AN的切割作用，有效阻斷流感病毒的出芽釋放，使病毒的生命周期難以延續(xù)。臨床研究表明，發(fā)病48h內(nèi)使用奧司他韋對(duì)流感病例均有顯著療效，可縮短病程至少30%，降低并發(fā)癥發(fā)生率，使甲型H1N1和H5N1重癥病例病死率下降50%。此外，對(duì)于非肥胖和肥胖流感患者，代謝物奧司他韋羧酸鹽的分布體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對(duì)于肥胖流感患者僅需按照標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥。

奧司他韋 如何使用

患流感后用藥越早效果越好，應(yīng)在流感癥狀48小時(shí)內(nèi)開始用藥，發(fā)病超過48小時(shí)的急診重癥及危重癥患者仍需予以抗病毒治療，療程一般為5天，療程結(jié)束后如果病情仍很嚴(yán)重，可考慮延長(zhǎng)療程至10~14天。

奧司他韋 不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)：胃腸道系統(tǒng)疾?。喝鐞盒?、嘔吐；神經(jīng)系統(tǒng)疾?。喝珙^痛等；全是性疾?。喝缣弁础Ｆ渌涣挤磻?yīng)：皮炎、皮疹、中毒性表皮壞死溶解、Stevens-Johnson綜合征等；心律不齊；胃腸道出血；肝炎或肝酶升高；驚厥、譫妄、幻覺、夢(mèng)魘、焦慮等。

奧司他韋 特殊人群如何使用

1、妊娠期婦女：在流感流行季節(jié)，妊娠女性或產(chǎn)后4周內(nèi)出現(xiàn)流感樣癥狀，或確診流感后，不管病程長(zhǎng)短，排除其他可能病因后，應(yīng)盡快給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的奧司他韋抗病毒治療。免疫功能低下妊娠病例確診流感后應(yīng)盡早給予標(biāo)準(zhǔn)劑量奧司他韋抗病毒治療，并適當(dāng)延長(zhǎng)治療時(shí)間，同時(shí)需要警惕耐藥性可能。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究表明，妊娠期間使用扎那米韋和奧司他韋對(duì)胎兒和妊娠是安全的，未發(fā)現(xiàn)明顯不良妊娠結(jié)局。對(duì)奧司他韋上市后的資料分析顯示，2128例妊娠流感病例使用奧司他韋抗病毒治療，流產(chǎn)和早產(chǎn)發(fā)生率均低于同期孕婦（包括感染和未感染流感病毒的孕婦），胎兒的出生缺陷也與藥物無關(guān)。

2、哺乳期婦女：奧司他韋及其代謝物僅少量隨人乳排泄。對(duì)乳兒可能無毒性作用。哺乳期婦女需謹(jǐn)慎用藥。

3、老年人：無需調(diào)整用藥劑量。

4、肝功能不全者：對(duì)輕、中度肝功能不全患者用于治療和預(yù)防流感時(shí)無需調(diào)整劑量。但用于嚴(yán)重肝功能不全患者的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)尚未研究。我們常用改良的Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)作為肝臟儲(chǔ)備功能量化的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。改良的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分A、B、C三級(jí)，分值越高，代表肝臟儲(chǔ)備功能越差，C級(jí)不建議服奧司他韋。

5、腎功能不全患者需要根據(jù)肌酐清除率調(diào)整用藥劑量。對(duì)于肌酐清除率>60mg/min無需調(diào)整劑量，30mg/min~60mg/min之間推薦30mg每日一次，10mg/min~30mg/min推薦30mg隔日一次。不推薦終末期腎功能衰竭（肌酐清除率小于10mg/min）的患者。慢性定期血液透析患者，可在透析前給與30mg，每次透析結(jié)束后再給與30mg劑量。腹膜透析的患者，建議在透析前給與30mg，以后每5天給藥30mg治療。

6、免疫力低下：有免疫功能低下等重癥高危因素者，在起病48h內(nèi)，立即啟動(dòng)抗病毒治療；病程超過48h，亦需要給予抗病毒治療。不管病程長(zhǎng)短，均應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療；奧司他韋治療無效時(shí)或者已使用奧司他韋預(yù)防仍然發(fā)病時(shí)，可使用扎那米韋代替；有條件時(shí)進(jìn)行奧司他韋耐藥性檢測(cè)。

奧司他韋 耐藥性

現(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，約1%~1.5%的A（H1N1）pdm09分離株對(duì)奧司他韋具有耐藥性，主要是由于神經(jīng)氨酸酶蛋白中的H275Y突變所致，而對(duì)于A（H3N2）型和乙型流感病毒菌株，奧司他韋的耐藥性一直在較低水平。對(duì)于免疫功能低下的流感病例，奧司他韋在治療早期即可能產(chǎn)生耐藥性。

奧司他韋 用藥期間注意事項(xiàng)

1、食物不影響藥物療效，如果服藥后出現(xiàn)胃部不適，可以將藥物與食物同服。

2、奧司他韋可抑制減毒活疫苗，從而減弱疫苗療效。在開始使用奧司他韋前2周內(nèi)或停用本藥后48小時(shí)內(nèi)應(yīng)避免接種流感減毒活疫苗。接種滅活流感疫苗無時(shí)間限制，不受奧司他韋的影響。

3、奧司他韋對(duì)流感病毒以外的其他病原體引起的疾病無效。應(yīng)警惕繼發(fā)性細(xì)菌感染的可能，并進(jìn)行適當(dāng)治療。

4、奧司他韋僅在用藥期間發(fā)揮流感預(yù)防作用，不可取代流感疫苗。

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